14.9%年增速！生物MEMS技术会是下一个投资风口吗？

生物MEMS技术，是典型的交叉学科产物和汇聚技术。生物MEMS是利用某些生物活性物质所具有的高度选择性来识别待测生物化学物质，并将其浓度转化为电信号进行检测的装置。

生物MEMS技术是用MEMS技术制造的化学/生物微型分析和检测芯片或仪器，有一种在衬底上制造出的微型驱动泵、微控制阀、通道网络、样品处理器、混合池、计量、增扩器、反应器、分离器以及检测器等元器件并集成为多功能芯片。可以实现样品的进样、稀释、加试剂、混合、增扩、反应、分离、检测和后处理等分析全过程。它把传统的分析实验室功能微缩在一个芯片上。

生物MEMS系统具有微型化、集成化、智能化、成本低的特点。功能上有获取信息量大、分析效率高、系统与外部连接少、实时通信、连续检测的特点。国际上生物MEMS的研究已成为热点，不久将为生物、化学分析系统带来一场重大的革新。生物MEMS主要应用领域和特点如表1所示。

表1-生物MEMS的主要应用领域

由于医疗设备的技术水平不断提升，应用越来越广泛，对MEMS器件的需求呈指数增长。同时，医疗市场也产生了对便携式和可穿戴设备的高要求——准确、及时且按需实现患者监测。为了满足市场需求，很多MEMS代工厂都提供专用于医疗保健应用的制造服务。包括微流控芯片（硅基、聚合物基、玻璃基），应用于生命科学和医疗保健领域的生物MEMS市场预计将增长一倍以上：从2017年的30亿美元增长到2023年的69亿美元，复合年增长率高达14.9%。这使得生物MEMS成为当今传感器厂商的“垂涎之物”！

图1-2017~2023年生物MEMS市场发展情况

相关分类

生物MEMS将微小芯片用于生物和医学应用方面。因其形状简单，在先进的生物技术领域中，利用微细加工和微加工等技术来快速的、经济的建成可进行自动化测量的纳米级实验室。在更复杂的情形下，生物MEMS设备为人造器官、独特的药物疗法及观察细胞交流的新途径提供了一个宽广的渠道。

生物MEMS分成两大类，即为生物医学MEMS和生物技术MEMS。生物医学MEMS主要应用在体内及人体解剖学，其中包括，生物遥测、药物输送、生物传感器和其他人体传感器等。生物技术MEMS用于来自人体的体外培养的生物样品，其中包括，基因测序、功能基因组学、开发药物、药物基因组学、诊断和病原体检测/编号等。按照工作原理生物MEMS可以划分为（如表2所示）：电化学生物MEMS、磁生物MEMS、微电极阵列生物MEMS、压电传感器生物MEMS和光学生物MEMS。

表2-生物MEMS类型、原理及应用

发展及现状

生物MEMS已经发展了50年，在生命科学研究、疾病诊断与护理、环境监测、生物过程控制中发挥了重要作用。生物MEMS发展经历了三个阶段：

第一次发展高潮：各种物理和化学换能原理被采用，推动领域形成

20世纪70~80年代，一方面，各类生物大分子和生物材料被选作用于生物MEMS的分子识别元件，包括酶、抗体、核酸、细胞、组织片、微生物、完好（intact）生物器官（如动物神经触角）等，多种生化和免疫物质（即环境化学物质）得以被快速检测。

另一方面，众多物理和化学换能器（Transducer）原理被纷纷采用，形成生物传感大家族。其中涵盖了从生物量到各种物理量和化学量的转换，包括电化学生物传感、热学生物传感、半导体生物传感（生物场效应晶体管）、光纤生物传感、压电、质量及声波生物传感等。这些新原理生物传感模式各具特色，适合于不同的应用场景，奠定了生物传感领域发展框架。

第二次发展高潮：新原理生物传感和DNA芯片促进大规模商业化

（1）第二代酶电极获得商业化成功。

20世纪80年代，美国YSI公司（Yellow Spring Instruments Inc.）实现了酶电极在食品发酵行业的商业化应用。

然而，早期的酶电极在进一步普及应用的过程中存在两个主要难题：

①所采用的酶多为氧化还原酶，尤其是氧依赖型酶，以氧分子作为电子受体，需要较高的工作电位（0.7V），容易受其他电极活性物质干扰，而且，样品中本底氧浓度变化也会产生背景噪声。由此，英国学者Cass等用合成化学介体二茂铁取代氧分子作为酶催化的电子受体，在较低的工作电位下实现酶与电极之间的电子传递，解决了电极活性物质干扰和氧背景干扰的问题，被称为第二代酶电极。

②酶电极采用手工制作，成本高、互换性较差，推广受限。受到电子行业印刷电路工艺的启发，英国克兰菲尔德大学（Cranfield University）的专家们引入了丝网印刷技术，实现了酶电极的规模化制备。新原理与新技术的结合，成功地解决了上述难题，使生物MEMS成为“用过即扔”的一次性使用商品。该技术首先用于血糖测定，迅速在医院普及，并广泛用于高血糖患者居家监护。

（2）表面等离子体共振生物MEMS广泛用于生物分子相互作用研究。

在生命科学研究和药物开发中，广泛需要测定（生物）分子相互作用。在SPR传感器界面上，当入射光发生全内反射时，其光能与器件表面电子云发生共振，共振角度随着器件表面的生物分子与待测分子的相互作用而发生漂移，并呈相关性。测定过程能够动态监测，无须标记样品、监测灵敏度与放射性免疫相当。基于该原理的瑞典Biacore生物传感仪（现属GE公司）已经成为研究生物分子相互作用的有效工具和主导技术。然而，任何技术都有其生命周期。

近10年来，ForteBio公司推出另一种非标记技术——生物膜光相干生物MEMS（Bio-Layer Interferometry，BLI）。该方法具有低成本和较高通量的特点，迅速获得普及应用，并与SPR生物传感形成竞争态势。

（3）DNA芯片实现基因表达高通量分析。

生物芯片（Biochips）包括计算机生物芯片、芯片实验室（Lab-on-a-Chip）和检测芯片。其中检测芯片可以被认为是生物传感的高通量形式。

20世纪90年代中期出现的DNA芯片，其微阵列密度高达每平方厘米数万DNA探针，可一次性地获得全基因组的表达谱图，从而成为生命科学研究的重要工具。美国Affymetrix公司是该领域的旗舰企业。在DNA微阵列芯片的基础上，发展出了一系列生物芯片，如蛋白芯片、多肽芯片、寡糖芯片、免疫芯片等，广泛应用于科研和临床。源于清华大学的博奥生物等国内研究中心和企业也做出了系列的创新并成功开拓市场。

第三次发展高潮：纳米技术被普遍用于提升生物传感性能

21世纪以来，纳米技术的引入赋予了生物传感许多新的特性，如高灵敏、多参数、微环境应用等。纳米效应包括表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。当传感器或传感器组件达到纳米尺度时，这些效应便不同程度显现：在纳米尺寸，传感界面表面原子所占的百分数显著增加，传感器的灵敏度也获得提高。

小尺寸效应会导致光学性质、热学性质、磁学性质、力学性质等发生变化。例如，半导体纳米悬臂梁，能够称量一个病毒的重量（9.5×10⁻¹⁵g）。又如，半导体量子点，在同一个激发波长条件下，发射光频率会随量子点尺寸的改变而变化，通过调节量子点尺寸可以获得不同的发射颜色，这使得多靶标光学测定变得简单。由于量子点比荧光染料和荧光蛋白的抗光漂白的能力要强得多，适合于长时程观察，目前已在生命科学研究和疾病检验方面获得广泛应用。

蛋白质和DNA等生物大分子是天然的纳米材料。它们通过自组装，在细胞内形成结构精巧、功能独特的生物传感网络和分子机器系统，保证新陈代谢的有序进行。

认识它们的复杂结构和运作机理，对于深入理解生命现象有重要帮助。不仅如此，基于获得的知识，构建纳米生物MEMS，或与纳米材料相结合构建杂合纳米生物MEMS，特别适合于活细胞中生物学过程和重大疾病发生发展过程的研究。纳米生物传感目前已经有大量研究报道，也成为纳米生物学和纳米生物技术领域的重要研究方向。

机遇与挑战

1.穿戴式生物MEMS及无创测定

穿戴式传感器系统能够实时地产生个体生命参数，这有两个方面的意义。

（1）微观方面。实时测定疾病标志参数，并通过手机等发射装置将数据发送到医疗数据中心，有利于患者居家监护、个体化医疗和远程医疗。

（2）宏观方面。随着大数据、云计算、物联网等技术与互联网的跨界融合，新技术与新商业模式使疾病的预防、诊断、治疗与控制进入智能化时代。生物传感及生理传感系统与手机联通作为智能终端，将成为健康医疗大数据不可取代的数据源。通过接受、存储、管理和处理分析这些数据，可以对公众健康状况、疾病发生规律进行归纳分析，从而提供更好的疾病防控策略。

目前，体温、脉搏、血压、呼吸频率等生理指标的穿戴式传感器系统已经开始普及。这些指标均可通过物理传感器进行直接测定。而生物MEMS的测定对象都在体内，如何实现无创测定成为主要挑战。

CardioMEMS 公司采用MEMS技术制成心血管微传感器可测量动脉的压力，该传感器就像汽车里的 EZPass 设备(高速公路入口无须停车即可完成付费的自动感应装置)一样工作，本身不带电源，读取信息时在外面用一个感应棒启动传感器即可得到此人动脉的所有相关数据。

人体生化、免疫等参数和疾病标志物的测定一般要采集血液。对于一些需要日常监控的代谢指标如血糖等，每日采血是一个不小的心理负担和生理负担，大多数患者因对采血的恐惧而放弃日常监控。极微量采血器和高灵敏生物MEMS组成的微创检测技术能够有效地减少患者的痛苦，但无创测定技术仍然在探索中。主要有两个技术路径：电化学酶电极方法和光学方法。

· 电化学酶电极方法

由于酶电极法难以经皮测定，研究者们试图通过测定其他体液样品来间接反映血液成分。例如，采用电流法或负压法使皮下组织葡萄糖渗出，再用酶电极测定；谷歌（Google）与诺华（Novartis）合作尝试将微型酶电极印制在隐形眼镜片上测定泪液葡萄糖；美国加州大学正在发展能测定汗液生化成分的佩戴式酶电极。

间接法除了需要克服各自的技术难题以外，测定结果与血液中相应的物质浓度之间的相关性以及生理意义是主要的科学问题，需要开展大量的基础与临床研究。华中农业大学学者最近利用质谱法分析了汗液外泌体中生化物质的组分，有利于找到汗液中合适的健康或疾病检测指标。

· 光学法

利用被检测对象的光谱学特征进行测定，包括弹性光散射法、拉曼光谱方法、原位SPR法等。近红外光谱测定血糖已经进行了大量研究。葡萄糖分子在近红外区间有吸收峰，但与水分子、脂肪和血红蛋白等吸收相互重叠，干扰严重，加上皮肤组织的光吸收和光散射大大减弱了本来就比较弱的葡萄糖光吸收信号。此外，皮肤和组织的厚度及结构也因人而异，为获得准确的结果，还需要考虑个体建模。

以色列两家公司分别通过大数据建模和机器学习，创建了两种“学习法”测定血糖技术。CNOGA 公司产品 TensorTipCoG 设备具有4个发光二极管光源，可发送波长600—1150nm的光。当光通过手指，人体组织对光的吸收会使透过光改变颜色，用摄像传感器检测光谱的变化，同时采血测定血糖浓度，以建立血糖与光谱变化的相关性。通过反复学习和处理器的算法，对多达上亿个色彩组合进行分析建模，最终能无创地计算出血糖浓度。另一款产品 GlucoTrack 采用多模量方法，在耳垂部位测量超声波、电磁和热量的变化，来计算血糖浓度。

拉曼光谱是一种非弹性散射模量，它的散射光波长不同于照射光波长，其效应源于分子振动与转动。科学家已经获得多种化合物分子的拉曼光谱表征数据和指纹图谱。由于水分子的拉曼散射极弱，拉曼光谱适合于水溶液中有机分子的无标记测定。

用拉曼光谱技术在体外测定血糖、尿糖、白蛋白等的含量已有不少报道，测定体内血液组分成为目前的研究热点。但如同中红外和近红外光谱法，拉曼光谱特征信号弱、经皮测定信噪比高，准确度和敏感度受到影响，而且仪器昂贵，暂时难以实际应用。采用表面增强拉曼光谱（SERS）方法可以有选择性地放大靶标生物分子特定发色基团的振动，从而大大提高检测灵敏度。但该方法应如何在体内使用，仍在探索中。

综上所述，尽管还存在种种难题，智能可穿戴生物传感设备无疑具有重要的价值和发展潜力。相关技术上的突破，将带来医疗模式的深刻变化。

2.生物MEMS与活体测定

生物MEMS在活体测定方面具有重要意义。如神经活动示踪、肿瘤靶标的体内识别、疾病或健康标志物的体内浓度测定等。由于体内环境的复杂性，对生物MEMS有特殊的要求，主要难题包括：体内环境和非特异性成分的干扰，测定装置的微型化，无创测定等。

神经递质（如多巴胺）是神经细胞分泌和传递给靶细胞的信息，它们调节人类行为和大脑功能。神经递质的生物合成和代谢转化异常，将导致严重疾病。多巴胺神经传递在动机、学习、认知和运动调节中起主要作用，其水平异常被认为与成瘾行为、神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病）、精神分裂症和精神病关联。

体内测定多巴胺有3种方法：

• 微透析采样+电化学法分析，属于微创法，有约20分钟的时间滞后；
• 正电子发射断层扫描法（PET），属于无创法，但设备昂贵，耗时长（40多分钟）；
• 荧光光纤光度法，需要植入，属于微创法，测定适时。

由于多巴胺本身是电极活性物质，电化学分析法是目前的主流技术，相关的生物MEMS已有酶电极、DNA修饰电极、适配子（Aptamers）修饰电极、分子印迹物（MIPs）修饰电极等。采用纳米材料可以进一步实现微创分析,高时空分辨和抗电极活性物质干扰是主要研究方向。已经报道的其他体内测定和示踪的对象还有NO（自由基信使分子）、乙醇与乙醛（神经活性剂）等。

光遗传学（Optogenetic）技术也有可能用于发展活体测定的生物传感。在神经调制的G蛋白偶联受体（GPCR）信号过程中，有多种类型的分子光感受器可参与作用，如视蛋白（Opsins）、光活性蛋白、光开关分子和荧光蛋白等。它们或是天然的，或是基因重组的。分子光感受器受外部激发后产生构象变化，触发GPCR信号通路。通过光激发和去光激发，实现细胞信号的调制，从而监视体内神经活动。这类光感受器可以归为分子生物MEMS类。

3.分子生物传感与细胞分子影像

分子生物MEMS是由DNA或蛋白质等生物大分子通过基因重组或DNA合成技术构成的传感器，尤其适合细胞内分子事件的探测。目前广泛应用的分子传感器主要有4类：分子信标（MB）、荧光能量转移系统（FRET）、生物发光能量转移系统（BRET）和双分子荧光互补系统（BiFC）。它们通过自身的构象变化、光反应及光学活性变化来指示靶标生物分子在活细胞中的定位、运动和分布、分子之间相互作用、分子构象变化、酶活性检测、细胞及亚细胞结构对环境变化和外生化合物作用的响应等。

分子生物MEMS与超分辨显微系统相结合，能够实现单分子事件的成像检测，这是传统的生物MEMS难以企及的，对生命科学研究意义重大。目前，超分辨成像是在固定细胞上完成的，活细胞条件下的分子事件探测分辨率刚刚突破显微镜衍射极限（200nm），如何在活细胞内实现超高时空分辨的分子事件探测，仍然是挑战。

4.生物反应工程过程的在线监控

生物反应工程指通过规模化培养微生物、植物或动物细胞来生产工业品、药品或食品等的工艺过程。过程自动控制对提高生产率和节能环保有重要意义。已经实现了物理和化学参数的检测与控制，但生物参数如生物量、代谢物、底物和产物的在线监测仍然是难题，主要障碍是生物元件不耐受生物反应器内部的高温高压灭菌环境。

目前的监控方式是在生产过程中从生物反应器中采样分析（又称“离线分析”），或经过滤器做引流分析。此外，由于缺乏合适的酶电极，对微生物中间代谢物的检测也比较困难。

借鉴合成生物学手段构建级联（cascade）酶传感器或全细胞代谢生物传感系统，或许能够解决这个问题。生物参数的在线监控是生物反应工程过程实现全流程自动化的最后堡垒，亟待攻克。

5.生物MEMS与现场监测

生物传感设备因其便携性和测定快速而十分适合现场应用。应用场景如：水体、土壤和大气环境指标（有机物、重金属等）的测定，污水处理工艺过程控制指标监测，农田肥力检测，食品成分、添加剂及污染物的现场检测，生物反恐现场侦检，口岸检疫及违禁化合物检测，特殊环境（如航空、深海、极地等）的生物和环境指标监测，重症患者的床边即时检测（Point-of-Care Testing，POCT）监护等。随着人们生活质量的提升，相关需求越来越旺盛。

6.生物传感元件的稳定性研究

生物传感元件的稳定性差仍然是其广泛应用的最主要限制因素。目前有多种解决办法：通过分子进化或蛋白质工程方法提升生物元件的稳定性；嗜极端环境生物的细胞元件通常稳定性较好，可选作生物传感敏感元件；在生物敏感元件的贮存期添加稳定剂和保护剂，以延长货架寿命；利用模拟酶或分子印迹技术取代天然酶，它们的稳定性很好，但需要提升催化活性；核酸适配子（aptamer）的稳定性优于蛋白质分子，已在一些场合取代抗体用作分子识别元件；利用无机纳米材料的类酶效应来取代天然酶（主要是过氧化物酶），这是中国学者的创新性贡献。

此外，利用MEMS还能制作出智能型外科器械，减少手术风险和时间，缩短病人康复时间，降低治疗的费用。如 Verimetra 公司正在利用MEMS把现有手术器械转变成智能型手术器械，可用于多种场合，包括小手术、肿瘤、神经、牙科和胎儿心脏手术等。药物注入也是生物医学 MEMS 另一个可能有巨幅增长潜力的领域， MicroChipd 公司正在开发的一种药物注入系统利用了硅片或聚合物微芯片，其上带有成千上万个微型贮液囊，里面充满药物、试剂及其他药品。这些微芯片能够向人体注入药物，使止痛剂、荷尔蒙以及类固醇之类的注入方式发生革命性的变化。类似这样的生物医学新进展还将催生出新型器械，如便携式掌上型透析机等。